Il 13 là gì? Các công bố khoa học liên quan đến Il 13

Định nghĩa và vai trò sinh học của IL-13

Interleukin-13 (IL-13) là một cytokine thuộc nhóm interleukin type 2, được sản xuất chủ yếu bởi tế bào T trợ giúp phân nhóm 2 (Th2). Đây là một thành phần chủ chốt trong phản ứng miễn dịch loại 2, liên quan mật thiết đến các quá trình viêm dị ứng và điều hòa đáp ứng miễn dịch niêm mạc.

IL-13 có vai trò quan trọng trong việc điều phối phản ứng viêm không đặc hiệu, điều hòa quá trình biệt hóa của đại thực bào kiểu M2, và kích thích sản xuất các yếu tố trung gian như chất nhầy, eotaxin và các enzyme chuyển hóa. Nó ảnh hưởng đến chức năng của nhiều loại tế bào bao gồm tế bào biểu mô, nguyên bào sợi, tế bào B và đại thực bào.

Vai trò sinh lý chính của IL-13:

• Kích thích tế bào B chuyển đổi lớp kháng thể sang IgE
• Thúc đẩy tăng sinh tế bào biểu mô và sản xuất chất nhầy
• Điều hòa quá trình xơ hóa và sửa chữa mô

Cấu trúc phân tử và gene mã hóa

IL-13 là một protein đơn chuỗi có khối lượng khoảng 13 kDa, bao gồm 132 amino acid trong dạng trưởng thành sau khi loại bỏ peptide tín hiệu. Cấu trúc không gian của IL-13 thuộc họ “four-helix bundle”, đặc trưng bởi bốn xoắn alpha song song – một đặc điểm điển hình của các cytokine loại I.

Gene mã hóa IL13 nằm trên nhiễm sắc thể 5q31, trong một cụm gene cytokine cùng với IL-4, IL-5 và GM-CSF. Cấu trúc gene IL13 gồm 4 exon và 3 intron, và sự biểu hiện của nó được điều hòa bởi nhiều yếu tố phiên mã bao gồm GATA3, STAT6 và NFAT.

Sơ lược đặc điểm gene và protein:

Thông số	Giá trị
Vị trí gene	5q31.1
Số exon	4
Kích thước protein	~13 kDa
Cấu trúc	4 alpha-helix

Thụ thể và con đường tín hiệu

IL-13 tác động sinh học thông qua thụ thể IL-13Rα1, một thành phần của phức hợp dị hợp bao gồm IL-13Rα1 và IL-4Rα. Khi IL-13 gắn với IL-13Rα1, phức hợp này kết hợp với IL-4Rα để khởi động quá trình truyền tín hiệu nội bào.

Quá trình hoạt hóa thụ thể làm kích hoạt các kinase thuộc họ Janus kinase (JAK1, Tyk2), dẫn đến phosphoryl hóa và hoạt hóa STAT6 – yếu tố phiên mã trung tâm điều hòa các gene đáp ứng IL-13. Quá trình này có thể biểu diễn như sau:
$\text{IL-13} + \text{IL-13R}\alpha1 \xrightarrow{} \text{IL-13R}\alpha1/\text{IL-4R}\alpha \xrightarrow{\text{JAK1/Tyk2}} \text{STAT6} \rightarrow \text{nucleus}$

Các gene đích được hoạt hóa bởi STAT6 bao gồm MUC5AC (tăng tiết chất nhầy), POSTN (periostin – liên quan đến xơ hóa), và các chemokine thu hút bạch cầu ái toan. Đây là lý do IL-13 được xem là yếu tố chính gây viêm mạn tính kiểu Th2.

Vai trò trong đáp ứng miễn dịch Th2

IL-13 là cytokine đặc trưng cho phản ứng miễn dịch Th2, đóng vai trò trung tâm trong các quá trình viêm dị ứng. Nó được tiết ra cùng với IL-4 và IL-5 để tạo ra một môi trường thuận lợi cho miễn dịch dịch thể, đặc biệt qua việc hỗ trợ tế bào B sản xuất IgE và điều phối tế bào miễn dịch bẩm sinh.

Các chức năng nổi bật của IL-13 trong miễn dịch Th2:

• Kích thích tế bào B chuyển lớp kháng thể IgM sang IgE thông qua tăng biểu hiện CD40L và IL-4Rα
• Kích hoạt đại thực bào kiểu M2 – góp phần vào sửa chữa mô và xơ hóa
• Tăng biểu hiện eotaxin-3 và VCAM-1, từ đó thu hút bạch cầu ái toan và lympho T đến vị trí viêm

Sự hiện diện liên tục của IL-13 có thể duy trì tình trạng viêm dị ứng mạn tính, và việc ức chế IL-13 trong mô hình chuột giúp giảm rõ rệt các triệu chứng hen phế quản, viêm mũi dị ứng và viêm da cơ địa.

Liên quan đến bệnh hen phế quản và COPD

IL-13 có vai trò trung tâm trong sinh lý bệnh của hen phế quản, đặc biệt là thể hen dị ứng (allergic asthma). Nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ IL-13 tăng cao trong dịch rửa phế quản, máu ngoại vi và mô phổi của bệnh nhân hen. Cytokine này thúc đẩy co thắt phế quản, tăng tiết chất nhầy, tái cấu trúc đường thở và tăng đáp ứng với dị nguyên.

IL-13 tác động mạnh đến tế bào biểu mô đường hô hấp bằng cách kích thích biểu hiện MUC5AC – một gene mã hóa mucin có vai trò trong tạo chất nhầy. Ngoài ra, IL-13 còn làm tăng tính thấm thành mạch, thu hút bạch cầu ái toan đến vùng viêm và gây phì đại cơ trơn phế quản.

Ở bệnh nhân COPD, mặc dù IL-13 không phải là yếu tố chính như trong hen, nhưng nó vẫn có vai trò trong một số thể bệnh có biểu hiện viêm eosinophil. Sự hiện diện của IL-13 ở COPD liên quan đến xơ hóa đường thở nhỏ, mất đàn hồi phế nang và tăng nguy cơ bội nhiễm.

Xem thêm tại NCBI: Role of IL-13 in asthma and airway inflammation

Vai trò trong xơ hóa và bệnh lý mạn tính

IL-13 là yếu tố thúc đẩy quá trình xơ hóa mô thông qua kích thích nguyên bào sợi tăng sinh và sản xuất collagen. Nó làm tăng biểu hiện TGF-β1, một cytokine then chốt trong chuyển đổi nguyên bào sợi sang myofibroblast và tổng hợp chất nền ngoại bào.

Quá trình sinh học có thể tóm tắt:
$\text{IL-13} \uparrow \Rightarrow \text{TGF-}\beta_1 \uparrow \Rightarrow \text{COL1A1}, \text{COL3A1}, \text{fibronectin} \uparrow$

IL-13 đã được chứng minh là có vai trò trong nhiều bệnh lý xơ hóa như:

• Xơ phổi vô căn (idiopathic pulmonary fibrosis – IPF)
• Xơ gan (liên quan đến viêm gan mạn)
• Bệnh Crohn thể xơ hóa
• Xơ hóa cơ tim sau nhồi máu

Ở các mô hình động vật, việc ức chế IL-13 giúp làm chậm tiến triển xơ hóa và cải thiện chức năng mô, đặc biệt trong các thử nghiệm tiền lâm sàng với kháng thể trung hòa IL-13.

Ứng dụng lâm sàng và liệu pháp kháng IL-13

Do vai trò quan trọng của IL-13 trong các bệnh viêm mạn tính và xơ hóa, nó trở thành đích điều trị tiềm năng trong liệu pháp sinh học. Nhiều kháng thể đơn dòng đã được phát triển để trung hòa IL-13 hoặc ngăn cản tín hiệu IL-13 qua thụ thể.

Một số liệu pháp đang được nghiên cứu hoặc đã được phê duyệt:

• Lebrikizumab: kháng thể đơn dòng chống IL-13, đang thử nghiệm giai đoạn III trong điều trị hen
• Tralokinumab: đặc hiệu IL-13, đã được phê duyệt điều trị viêm da cơ địa ở một số quốc gia
• Dupilumab: kháng IL-4Rα, gián tiếp ức chế cả IL-4 và IL-13, đã được FDA phê duyệt

Kết quả thử nghiệm lâm sàng cho thấy các liệu pháp này giúp cải thiện chức năng hô hấp, giảm tần suất lên cơn hen và giảm viêm da. Đặc biệt, dupilumab hiện đang được sử dụng rộng rãi cho hen nặng, viêm da cơ địa và viêm mũi xoang có polyp mũi.

Xem nghiên cứu tại NEJM: Lebrikizumab for Uncontrolled Asthma

Tương tác với các cytokine khác

IL-13 không hoạt động độc lập mà tương tác phức tạp với nhiều cytokine khác trong mạng miễn dịch Th2, đặc biệt là IL-4, IL-5, IL-25 và TSLP. IL-13 và IL-4 có cấu trúc và chức năng gần giống nhau, cùng sử dụng thụ thể IL-4Rα trong quá trình truyền tín hiệu.

So sánh cơ bản giữa IL-13 và IL-4:

Đặc điểm	IL-13	IL-4
Thụ thể	IL-13Rα1 + IL-4Rα	IL-4Rα + γc hoặc IL-13Rα1
Chức năng chính	Chất nhầy, xơ hóa, viêm niêm mạc	Biệt hóa Th2, chuyển lớp IgE
Tế bào mục tiêu	Biểu mô, nguyên bào sợi, M2	Tế bào B, T, biểu mô

Trong một số bối cảnh, việc ức chế IL-13 đơn lẻ không đủ, do IL-4 có thể thay thế chức năng, nên liệu pháp nhắm IL-4Rα được ưu tiên vì ức chế cả hai con đường.

Hệ quả khi rối loạn điều hòa IL-13

Rối loạn hoạt động của IL-13, đặc biệt là tình trạng tăng hoạt động, có liên quan đến nhiều bệnh lý miễn dịch và dị ứng. Quá mức IL-13 gây ra phản ứng viêm quá mẫn, xơ hóa và thay đổi cấu trúc mô lâu dài. Trong khi đó, giảm hoạt động IL-13 làm suy yếu miễn dịch chống ký sinh trùng và ảnh hưởng đến sửa chữa mô.

Hậu quả sinh lý của tăng IL-13:

• Hen phế quản mạn tính, khó kiểm soát
• Viêm da cơ địa nặng, kháng điều trị
• Xơ gan do viêm mạn
• Polyp mũi tái phát

Sự điều hòa cân bằng giữa IL-13 và các cytokine khác như IL-10, IFN-γ là yếu tố then chốt quyết định trạng thái viêm cấp tính hay mạn tính. Việc phân tích hoạt động IL-13 hiện được tích hợp vào các công cụ đánh giá sinh học (biomarker panels) trong lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Wynn TA. IL-13 effector functions. Annu Rev Immunol. 2003;21:425-456.
2. Gordon ED, et al. IL-13: understanding its role in asthma. NCBI
3. Walford HH, Doherty TA. Interleukin 13 signaling and its role in asthma. PMC4535889
4. Wenzel S, et al. Dupilumab in persistent asthma. N Engl J Med. 2013. NEJM
5. Hershey GK. IL-13 receptors and signaling pathways. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):420-428.